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Prueba "NEUROPATÍAS HEREDITARIAS: CMT1A, NHPP, CMTX, CMT4AC; CMT1B"

Información Clínica

Las neuropatías hereditarias incluyen una amplia serie de síndromes heterogéneos, tanto desde el punto de vista clínico como genético. Las formas polineuropáticas puras son las más frecuentes y dentro de éstas la mayor prevalencia corresponde a la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT). Existen dos tipos CMT1 y CMT2. Clínicamente, el CMT 1 es una neuropatía sensitivo-motora distal simétrica, lentamente progresiva con pérdida de masa muscular más evidente en miembros inferiores , nervios palpables aumentados de tamaño, acompañados de deformidades esqueléticas como pie cavo o escoliosis. Las alteraciones sensitivas son menos prominentes que las motoras. La biopsia de nervio sural muestra desmielinización, remielinización y formación de bulbos de cebolla. De los subtipos descritos el CMT1A es el más común y usualmente implica una duplicación de la región 17p11,.2, región cromosómica en la que se encuentra el gen que codifica para la proteína periférica de mielina (PMP 22). La segunda forma más común es CMTX que se caracteriza por la ausencia de transmisión de hombre a hombre, un curso clínico más severo en el hombre que en la mujer y VCN motoras más lenta en hombres. Sigue un patrón de transmisión ligado al cromosoma X y es debida a mutaciones en el gen GJB1 (Cx32). CMT1B es un subtipo de CMT1 causado por mutacones en el gen MPZ (milein protein zero) que se presenta con manifestaciones de neuropatía periférica (debilidad muscular y atrofia distal, deformaciones del pie y pérdida sensorial). El fenotipo es variable y está condicionado por el tipo de mutación presente. Se presenta de dos formas distintas: (1) un fenotipo grave de inicio temprano (infantil) con un retraso de la marcha y velocidad de conducción nerviosa motora (VCNM) < 10 m/s, conocido normalmente como síndrome de Dejerine-Sottas (2) un fenotipo de inicio mucho más tardío (>40 años de edad), con una VCNM normal o ligeramente más lenta, frecuentemente, hipoacusia y también, alteraciones pupilares. Aproximadamente, un 15% de los pacientes tienen un fenotipo clásico de CMT. CMT4A es una forma de neuropatía motora y sensitiva del sistema nervioso periférico con afectación inicial de las extremidades inferiores pero, durante la evolución de la enfermedad, las extremidades superiores también resultan afectadas aunque en menor medida que las inferiores. La edad de comienzo es infancia-adolescencia y el tipo de neuropatía es, generalmente, axonal, aunque también puedes ser desmielinizante e incluso un patrón mixto. La CMT4A se trasmite con un patrón autosómico recesiva y está causada por mutaciones del gen GDAP1 (8q13.3), que codifica una proteína necesaria para la fisión mitocondrial. Las mutaciones en el mismo gen ha sido asociadas con CMT4C4 (otra forma autosómica recesiva de CMT4 con un fenotipo axonal y una asociación con parálisis de las cuerdas vocales)y con una forma menos grave de aparición tardía autosómica dominante de CMT, CMT2K.

NHPP (Neuropatía hereditaria con susceptibilidad a parálisis por presión)
Este tipo de neuropatía sigue un patrón autosómico dominante con penetrancia total, pero expresión variable y es debida a una deleción en la región 17p11. Clínicamente, los pacientes presentan en la segunda o tercera década de la vida una mononeuropatia, mononeuropatia múltiple o plexopatia braquial, frecuentemente desencadenada por un trauma leve. Los hallazgos característicos son: una neuropatía leve que muestra disminución o bloqueo de la conducción en los sitios frecuentes de atrapamiento, y unas latencias distales que se prolongan variablemente. Los nervios más alterados son mediano, cubital, radial y peroneo, respetando usualmente los nervios craneales.

Utilidad Clínica

Utilidad clínica...

Descripción del Método

Extracción de ADN genómico CMT1A/NHPP Detección de la duplicación/deleción mediante MLPA da. CMTX Amplificación mediante PCR del exón 2 del gen GJB1 y análisis mediante secuenciación automática. CMT1B Amplificación de la región codificante del gen MPZ y análisis mediante secuenciación automática CMT4A Amplificación de región codificante del gen GDAP1 y análisis mediante secuenciación automática

Requerimientos del Paciente

Requerimientos del paciente...

Requisitos de la Muestra

Los criterios de recepción y aceptación de muestras en el laboratorio de Genética están definidos en El documento PLG3 “Recepción y Aceptación de Muestras “ disponible en página web HUCA (http://www.hca.es/huca/web/documentos/CRITERIOS%20DE%20ACEPTACION%20GENETICA.pdf) La realización de diagnósticos prenatales se realizaría sobre vellosidad coriónica o líquido amniótico cultivado.

Valores de Referencia

Valores de referencia...

Valores Críticos

Valores críticos...

Interpretación de los Resultados

Resultado positivo

El hallazgo de una duplicación o deleción o una mutación puntual en los genes GJB1 o GDAP1 o MPZ confirmaría la sospecha clínica de neuropatía hereditaria. El riesgo de transmisión es de un 50% para la duplicación/deleción 17p11.2 y mutaciones en el gen MPZo GDAP1. Para las mutaciones en el gen GJB, al estar en el cromosoma X el riesgo de transmisión esta condicionado por el sexo del afectado. Si el paciente es varón, todas sus hijas serán portadoras de la mutación, mientras que ninguno de sus hijos varones estará afectado. Si el paciente es mujer, el riesgo de transmisión es de un 50% independientemente del sexo de la descendencia. En el caso del gen GDAP1, si se trata de una forma recesiva (CMT4A), todos los descendientes serán portadores obligados de una mutación. En caso de que el paciente sea portador heterocigoto de una mutación y su fenotipo sea CMT2K, el riesgo para la descendencia es de un 50% Es posible la realización de tests genéticos presintomáticos y prenatales, siendo requisito para ello la existencia, en el núcleo familiar, de un individuo afectado con estudio molecular positivo. No se realizan tests presintomáticos en menores de edad.
Resultado negativo

La ausencia de duplicación/deleción o mutaciones en los genes GJB1 o GDAP1 o MPZ no descarta el diagnóstico de neuropatía hereditaria. Dependiendo del modo de herencia y el tipo de neuropatía se debería valorar el estudio de otros genes candidatos

Tiempo de Respuesta

20-30 días laborables

Bibliografía

1- P. Dyck, P. Chance, R. Lebo, et al., “Hereditary motor and sensory neuropaties,” in Peripheral Neuropathy, P. Dick, Ed.,pp. 1094–1136, W.B. Saunders, Philadelphia, Pa, USA, 3rdedition, 1993.

2- K. Szigeti and J. R. Lupski, “Charcot-Marie-Tooth disease,”European Journal of Human Genetics, vol. 17, no. 6, pp. 703–710, 2009.

3- J. Berciano and O. Combarros, “Hereditary neuropathies,”Current Opinion in Neurology, vol. 16, no. 5, pp. 613–622, 2003. K. Nakashima, “An epidemiological genetic study of Charcot-Marie-Tooth disease in

4- N. Hattori,M. Yamamoto, T. Yoshihara,J. Bergoffen, S. S. Scherer, S.Wang, et al., “Connexinmutationsin X-linked Charcot-Marie-Tooth disease,” Science, vol. 262,no. 5142, pp. 2039–2042, 1993.

5-Claramunt R, Pedrola L, Sevilla T, Lopez de Munain A, Berciano J, Cuesta A, Sanchez-Navarro B, Millan JM, Saifi GM, Lupski JR, Vilchez JJ, Espinos C, Palau F. Genetics of Charcot-Marie-Tooth disease type 4A: mutations, inheritance, phenotypic variability, and founder effect. J Med Genet. 2005;42:358–65.

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